Regulación de la lipólisis


El papel de los adipocitos es jugar un rol crítico en la homeostasis de la energía por hidrólisis (lipólisis) de los Triacilglicerol (TAG) de reserva para proporcionar ácidos grasos que son combustibles oxidativos importantes para otros tejidos en requerimientos de energía como el ayuno y el ejercicio. Una desregulación de la lipólisis puede provocar anomalías metabólicas. Una reducción de la actividad lipolítica puede contribuir a la acumulación del tejido adiposo y a la obesidad. Por otra parte, la lipólisis excesiva puede contribuir al síndrome de lipodistrofia, que se caracteriza por una pérdida o redistribución de los depósitos del tejido adiposo. Se asocia con el desarrollo de resistencia a la insulina.

Regulación de la Lipasa sensible a hormona (HSL)


Durante el proceso lipolítico, una molécula de glicerol y tres moléculas de ácidos grasos son producidos por la hidrólisis de una molécula de TAG. Los ácidos grasos son enviados a la circulación donde serán absorbidos por otros tejidos; también puede ser oxidados o usados para reesterificacion en los adipocitos para producir TAG, en tiempos de necesidad de energía como el ayuno y ejercicio.
La fosforilación de la lipasa sensible a hormona (HSL) provoca un aumento de la actividad hidrolítica, translocación de la HSL del citoplasma a la superficie de gotas de lípidos y mayor desglose de TAG en el tejido. Las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) interactúan con receptores en la superficie del adipocito y provocan la activación de la adenilciclasa que se encuentra en la membrana. Esta enzima cataliza la formación de AMPc a partir de ATP. El AMPc activa a una proteinquinasa A (PKA) que a su vez cataliza la fosforilación de la HSL, haciéndola activa. Igualmente, la PKA fosforila a las perilipinas. La acción hidrolítica de HSL está regulada por perilipina A, una proteína asociada a la gota de lípido, la fosforilación de las éstas permite que la HSL pueda anclarse en la gota de grasa y catalizar la hidrólisis. La lipólisis está bajo la estricta regulación por hormonas, es decir, las catecolaminas y la insulina.

Desnutrina/ATGL, la más importante enzima con efecto TAG lipasa en los adipocitos


Los estudios en ratones demostraron presencia de HSL nula, sin embargo, destacaron la importancia de otras lipasas en la hidrólisis de TAG en los adipocitos. HSL deficiente en los ratones alimentados con una dieta alta en grasa expuso el peso corporal normal y menor masa grasa, pero su blanco de tejido adiposo todavía mantiene el 40% de la actividad de lipasa TAG en comparación con los ratones Danio (15, 22). Además, la respuesta lipolítica a ayuno prolongado parece normal en ratones HSL nulo con adecuada o incluso una mayor movilización y oxidación del ácidos grasos. Esto sugiere al menos que debe existir una lipasa no identificada que es enzimáticamente activa cuando HSL está ausente.Recientemente, se identificó una nueva lipasa llamada desnutrin/ATGL (también llamada PNPLA2, iPLA2 o TTS2.2), es una proteína de 486 aminoácidos con una masa molecular calculada de 54 kDa. Contiene un dominio llamado patatín en la región de NH2-terminal. El dominio debe su nombre a una proteína de almacenamiento que se encuentra en las papas y otras plantas. La desnutrina/AGTL muestra actividad de hidrolasa y esterasa en lípidos. Presenta tres regiones activas, un enlace rico en nucleótidos de glicina GXGXXG, otro serina hidrolasa (característica de esterasa serina) GXSXG y uno DX (G/A) que contiene un residuo de aspartato. Los residuos de serina y aspartato constituyen una díada catalítica que se requieren para la actividad de lipasa de patatín. La sobreexpresión de desnutrina/ATGL reveló aumento de la hidrólisis de TAG y posterior liberación de ácidos grasos, demostrando un papel de desnutrina/ATGL como la lipasa TAG. La expresión de la Desnutrina/ATGL es inducida por los glucocorticoides cuyos niveles también aumentan durante el ayuno. Por otra parte, se identificó que ella es inhibida por la realimentación y la insulina. Así, la desnutrina, la ATGL, junto con la HSL, pueden aumentar la hidrólisis adiposa en ayuno.
Así, en el modelo actual propuesto de la cascada lipolítica y la lipólisis es catalizada por al menos tres enzimas: Desnutrina/ATGL que predominantemente cataliza la hidrólisis del TAG (aunque una fracción de hidrólisis TAG puede ser catalizada por HSL). A continuación, el TAG resultante es hidrolizado por la reacción catalizada HSL para generar 2-monoacilglicerol (MAG). Por último, la hidrólisis de MAG es catalizada por lipasa monoacilglicerol, que es abundante y no regulada.

Regulación hormonal de la Lipólisis


La regulación negativa de la lipólisis en el tejido adiposo por catecolaminas y la insulina se ha documentado ampliamente. Durante el ayuno, las catecolaminas son las principales hormonas para estimular marcadamente la lipólisis, especialmente en los seres humanos. Estas hormonas pueden alcanzar el tejido adiposo a través de la circulación (principalmente epinefrina) o a través de la inervación simpática (norepinefrina).
La acción lipolítica de las catecolaminas es mediada por tres diferentes - subtipos de receptor adrenérgico: 1AR, 2AR y 3AR.
Como se indicó anteriormente, los glucocorticoides también podrían participar en la estimulación de la lipólisis en el tejido adiposo en ayunos. Por otro lado, la insulina es por mucho la más potente hormona antilipolitica. Cuando induce a la expresión de la desnutrina/ATGL de la alimentación, la insulina inhibe la lipólisis, que trae consigo la desfosforilación del HSL, así como la activación de la fosfodiesterasa que reduce los niveles de depósitos. La insulina también puede suprimir la lipólisis por la activación de la proteína fosfatasa-1 a través de la fosforilación de la subunidad reguladora.
Aunque bien se conoce la regulación negativa de la lipólisis de la insulina y las catecolaminas, no se sabe mucho sobre la regulación de la lipólisis por otras hormonas y factores de secreción o paracrinos. Se ha informado que también estimulan la lipólisis: la hormona tiroidea, la hormona del crecimiento, el péptido natriurético, la hormona estimulante de los alfa-melanocitos (-MSH), así como el factor estimulante de lipólisis alfa (TNF –α). Mientras la adenosina y el neuropéptido Y, inhiben la lipólisis. La Prostaglandina E2 (PGE2) tiene un efecto bifásico de la lipólisis, mientras en concentraciones nanomolares suprime la lipólisis, en las concentraciones micromolar la estimula.
En conclusión, la lipólisis del adipocito es un proceso complejo que está estrechamente controlado mediante la integración de múltiples y diversas señales hormonales y bioquímicas. La ruptura de estos mecanismos puede contribuir al desarrollo de la obesidad y sus patologías asociadas. Con la estructuración de modelos genéticos de las lipasas, es probable que en un futuro próximo se logre una mayor comprensión del proceso de lipólisis del adipocito.
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Proceso de lipólisis mediado por hormonas lipolíticas. Elaborado Por: Susana Malavé

Bibliografía


  1. Jaworski, Sarkadi-Nagy, Duncan, Ahmadian, Sook Sul. (2007). Regulation of Triglyceride Metabolism IV: Hormonal regulation of lipolysis in adipose tissue. American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology. July 1, 2007 293:G1-G4; published ahead of printJanuary 11, 2007, doi:10.1152/ajpgi.00554.2006.