Efectos de la insulina y el glucagón en el hígado


La forma característica de la alimentación humana hace que exista cada día de nuestra vida, ciclos alternantes de gran riqueza y de gran pobreza de nutrientes. Estos ciclos de comida- ayuno serian catastróficos para nuestra salud si no existiera un proceso de ajuste entre ambos. El hígado, principalmente, en colaboración e integración con otros tejidos, es el encargado de suministrar la energía necesaria a tejidos incapaces de producirla en el ayuno (cerebro, glóbulos rojos), y es capaz de almacenar el remanente de energía de la ingestión. De esta manera el hígado se sitúa como un mediador vital en los ciclos de ingestión- ayuno, colaborando con otros tejidos. Es por ello que ocupa una estratégica posición fisiológica en la homeostasis energética: puede almacenar, fabricar, intercambiar y exportar unidades energéticas. 1

Postprandial


Tras la ingestión de una dieta variada, compuesta de glúcidos, grasas y proteínas, el hígado recibe a través de la vena porta la glucosa procedente de los glúcidos y los aminoácidos derivados de las proteínas, que han drenado directamente desde el enterocito hasta el hepatocito. Los lípidos, empaquetados en los quilomicrones, llevan a cabo un trayecto diferente; primero desde el enterocito a la linfa y luego, a través del conducto torácico, en la vena subclavia ingresando en el torrente sanguíneo. De esta manera, la grasa accede a los hepatocitos por la sangre, pero no directamente.
Cabe destacar que el aumento de glucosa en sangre estimula la secreción de insulina por las células β del páncreas. Esta hormona, al unirse a su receptor específico en la membrana plasmática de las células promueve una cascada de reacciones, las cuales generan como resultado efectos metabólicos a corto plazo (Véase el articulo Bases moleculares de las acciones de la insulina). Esto produce un aumento en la captación y utilización intracelular de glucosa, específicamente en el hígado por medio de los transportadores GLUT2, lo que a su vez promueve la activación de la glucólisis y aumento de síntesis de ácidos grasos y triacilgliceridos, asi como la síntesis de glucógeno.
Relacionado al metabolismo de los carbohidratos, se produce un aumento de las enzimas clave de la vía glucolítica como: la glucoquinasa (GK), la fosfofructoquinasa (PFK) y la Piruvato quinasa (PK). Sobre la glucoquinasa estimula su inducción a nivel genético; sobre la fosfofructoquinasa, la insulina, por medio de la activación de una fosfatasa especifica, desfosforila a la enzima dual activando su dominio fosfofructoquinasa 2, que induce un aumento del modulador alostérico positivo de la fosfofructoquinasa 1, la fructosa 2,6 bifosfato. Asimismo, La Piruvato quinasa es fuertemente activada por la fructosa 1,6 bifosfato, por lo que su regulación está ligada a la de la fosfofructoquinasa; además que en el hígado, esta enzima se encuentra sujeta a una modulación covalente, siendo activa la forma desfosforilada, que se favorece por una fosfatasa especifica activada por la insulina. Como resultado de estas acciones se activa la glicólisis y la formación de Piruvato.1 La insulina también provoca la activación de una fosfatasa que desfosforila a la enzima glucógeno sintasa, activándola y permitiendo que se incorpore glucosa-1-P al glucógeno en crecimiento, promoviendo la glucogenogénesis.
Sobre el metabolismo de los lípidos favorece la síntesis de ácidos grasos, es decir, tiene un efecto lipogénico. La insulina genera la activación de la Piruvato DH y de la acetil CoA Carboxilasa. Esta última, cataliza la formación de malonil CoA, lo que trae como consecuencia un aumento en la formación del sustrato para la lipogénesis. De igual forma, el malonil CoA inhibe por alosterismo a la enzima carnitina- acil transferasa 1, la enzima principal en la regulación de la oxidación de ácidos grasos. También, parte de los ácidos grasos que se forman son reesterificados para dar lugar a los TAG, que posteriormente se combinan con fosfolípidos, colesterol y proteínas para dar lugar a los VLDL, los cuales son exportados a otros tejidos. En cuanto la Piruvato DH, su activación promueve que en la mitocondria incremente el aporte de acetil CoA al ciclo de Krebs, lo que ocasiona un aumento de la oxidación de coenzimas en la cadena transportadora de electrones, y por tanto un aumento de la relación ATP/ADP. El ATP es un inhibidor alostérico de la enzima isocitrato DH, por lo que aumenta la concentración de citrato dentro de la mitocondria, lo provoca su salida por medio de un transportador en la membrana mitocondrial interna hacia el citoplasma. El citrato estimula por alosterismo la enzima acetil CoA Carboxilasa. Por último, la insulina tiene un efecto anabólico sobre las proteínas, estimulando su síntesis y retardando su degradación. 2
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Ayuno

Horas después de la ingesta de alimentos, la glicemia comienza a descender. En respuesta a esto, disminuye la liberación de insulina y aumenta simultáneamente la secreción de glucagón. Esta última hormona, cuyo papel más importante es aumentar los niveles de glucosa en sangre, cuando interactua con su receptor de membrana en el hígado, desencadena una serie reacciones que conducen a un aumento de la producción de AMPc, lo que trae como resultado la activación de la enzima PKA. (Véase el artículo Secreción de Glucagón).
PKA en su forma activa cataliza la fosforilación y activación de la glucógeno fosforilasa quinasa (GPLK), la cual fosforila a glucógeno fosforilasa (GPL), activándola, lo que produce un aumento en la velocidad de degradación del glucógeno y la subsecuente producción de glucosa 6 fosfato, la cual, por acción de la glucosa 6 fosfato fosfatasa se convierte en glucosa que puede ser liberada al torrente sanguíneo. 1
Además de aumentar la glucogenólisis, el glucagón induce la fosforilación de la glucógeno sintasa (GS, enzima que cataliza la transferencia de residuos de glucosa desde UDP- glucosa a una cadena de glucógeno en crecimiento), inactivándola, inhibiendo asi la glucogenogénesis. De esta manera, se produce una regulación coordinada del metabolismo de glucógeno, de forma que se promueve la degradación de glucógeno y se inhibe la síntesis del mismo. 1
Por otro lado, el glucagón regula los niveles de glucosa en sangre modulando el metabolismo de la glucosa; precisamente, aumentando la neoglucogénesis y disminuyendo la glucólisis. Por medio de PKA induce la fosforilación de la enzima dual fosfofructoquinasa 2/ fructosa 2,6 bifosfatasa (PFK2/FBPasa2), lo que conduce a la inhibición del dominio PFK2 y la activación de FBPasa2, que se encargada de disminuir los niveles de fructosa 2, 6 bifosfato, modulador alostérico que inhibe la fructosa 1, 6 BF fosfatasa y activa la fosfofructoquinasa 1. La disminución de fructosa 2, 6 bifosfato estimula la actividad de la enzima neoglucogénica fructosa 1, 6 bifosfato fosfatasa. Por último, el glucagón también inhibe la glucolisis; disminuyendo la actividad de la enzima fosfofructoquinasa 1 que es activada alostéricamente por fructosa 2,6 bifosfato y también de la Piruvato quinasa por fosforilación.
Asimismo, el glucagón modula el metabolismo de lípidos por medio de la PKA, que fosforila a la acetil CoA carboxiquinasa, inhibiéndola, lo que disminuye la síntesis de malonil CoA que a su vez provocaba la inhibición de la carnitina- acil transferasa 1. Esta enzima activa, permite la entrada de AG provenientes de la lipólisis del tejido adiposo a la mitocondria, para su ulterior oxidación.
En la mitocondria, la β-oxidación trae como consecuencia un aumento de la concentración de acetil CoA, lo cual estimula la activación de la Piruvato Carboxilasa e inhibe a la Piruvato DH; también un aumento de coenzimas reducidas que junto con la formación de oxalacetato por la Piruvato caboxilasa generan la formación de malato. La acumulación de este en la mitocondria favorece su salida hacia el citoplasma, en donde es reoxidado a oxalacetato por la enzima malato DH citosólica. Posteriormente, ese oxalacetato sirve como sustrato para la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa formando asi fosfoenolpiruvato para la neoglucogénesis.
Finalmente, aparte de los cambios descritos, producto de la proteólisis muscular hay un aumento de la incorporación de alanina al hígado. La alanina, por la acción de una transaminasa se convierte en piruvato, que pasa a ser sustrato de la enzima Piruvato Carboxilasa y posteriormente convertido en oxalacetato. Todos estos procesos mencionados anteriomente se resumen en el siguiente esquema:

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Bibliografía

1. Tresguerres, J. (2005). Fisiologia Humana. (3era ed.). Colombia: Editorial McGraw- Hill.
2. Del Rosario, M. Integración de Metabolismo.